抗癌新葯奧沙利鉑治療晚期大腸癌

時間: 2012-07-31
  自順鉑(DDP)問世以來,各國研究者多年來試圖製備DDP新的衍生物以減輕其嚴重腎毒性。1981年卡鉑(CBP)進入臨牀,但其骨髓抑制作用限制了它的廣泛應用。用1,2-二氨環己烷(dach)基團代替DDP的氨基,用其他帶有陰離子殘基的基團來取代氯原子,製備出一組dach的衍生物,從中分離出其左旋反式化合物,即奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)。
  L-OHP是第三代鉑類化合物,化學名爲左旋反式二氨環己烷草酸鉑,國際通用名爲草酸鉑。結構式見圖1,分子式爲C8H14N2O4Pt,分子質量397.33。它爲白色晶體粉末,微溶於水,難溶於甲醇,不溶於乙醇及丙酮。注射劑包裝規格分別爲50,100 mg/瓶。日本學者通過美國國立癌症研究所細胞株篩選,發現L-OHP對小鼠白血病L1210有效,法國的Roger bellon公司與Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期臨牀試驗,現由瑞士德彪藥物公司和法國賽諾菲公司繼續開發。
  1 臨牀前研究
  L-OHP的藥理學特性與其他鉑類藥物相同,均以DNA爲靶作用的部位,鉑原子與DNA鍊形成交聯,從而阻斷其複製和轉錄。然而L-OHP與DDP的DNA結合動力學特點有明顯差別。DDP的DNA結合動力學特點呈雙向相,即快相結合需15 min,慢相結合需4~8 h,而L-OHP則在15 min內完成全部DNA結合。L-OHP與DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。
  L-OHP在體外試驗中對多種人、鼠腫瘤細胞系具有抗腫瘤活性,對人結腸癌、卵巢癌及黑色素瘤細胞繫有抑制增生作用,對氟脲嘧啶(5-Fu)耐藥的HT29與CaCo2結腸癌細胞繫有效。L-OHP與DDP之間無交叉耐藥,對DDP已耐藥的A2780卵巢癌細胞系、HT29結腸癌細胞系等均有效。在結腸癌細胞株HT29和CaCo2體外實驗中,L-OHP與5-Fu聯合應用有協同作用,而DDP與5-Fu無此作用。在鉑克分子劑量相同的情況下,L-OHP對小鼠模型的效果至少與DDP相同,此外對DDP耐藥的腫瘤細胞有效,如L1210、LCD等。用小鼠模型進行聯合用藥研究發現,L-OHP與環磷醯胺、5-Fu、絲裂黴素、DDP和CBP有協同作用。美國國立癌症研究所抗癌藥物篩選中心對DDP和L-OHP活性的研究發現,二者抗瘤譜不同,相互間無交叉耐藥性,L-OHP可用於對DDP抗拒者或與DDP聯合使用。
  在小鼠和兔身上進行了藥代動力學研究。小鼠靜注L-OHP後,血漿總鉑的清除可分爲快速分佈期(t1/2=2.3 min)與緩慢期(t1/2=49 min)。注射24 h後,組織內總鉑量分佈以脾、腎、結腸爲最高,腦組織中含量極少。兔靜注單劑量L-OHP或DDP後,前者在給藥60 min後便可測到遊離鉑和超濾鉑,而後者則要在90min後測出。L-OHP的腎廓清率、總廓清率、血漿蛋白結合率均大於DDP。
  毒理學研究在犬實驗中發現輕度的血液和消化道毒性,最大劑量下有輕度腎功能障礙,致死劑量下出現房顫(其他動物中未見心臟毒性),以上毒性均顯着低於DDP。更多優質藥學碩士論文就在
  2 臨牀研究
  2.1 Ⅰ期臨牀試驗 L-OHP的藥代動力學與DDP相似,可用二室模型描述,分佈相迅速,排除相很慢,半衰期爲24 h。給藥3周後仍可測出殘餘鉑,終末排出相很長。在人體2 h內靜注130 mg/m2時,總鉑血漿峯值爲5.1 μg/ml。靜注結束時,50%的L-OHP已與紅細胞結合,50%仍滯留在血漿內。血漿內L-OHP有75%與血漿蛋白結合。本品主要經尿排泄,給藥後48 h內45%經尿排出,d 11經尿排出57%。糞排泄率很低,11 d後僅達5%。
  1984年在法國和日本進行Ⅰ期臨牀試驗,對多種給藥方法進行評價,共125例患者參加。研究發現L-OHP血液學毒性發生率不高,且多爲輕中度。與其他鉑類化合物相同,L-OHP>45 mg/m2時,大部分患者出現噁心嘔吐,腹瀉不常見。L-OHP劑量限制性毒性爲劑量相關性、蓄積性、可逆的外周神經障礙,主要爲感覺遲鈍和/或肢端麻木,發生於咽部及口角的較少見,寒冷可誘發或加重症狀,少數患者還可出現功能障礙。未見有腎毒性。全組無毒性死亡病例。Ⅰ期臨牀研究中同時初步觀察了L-OHP的抗腫瘤活性,其中1例結腸癌患者獲部分緩解(PR)。Ⅱ期臨牀的推薦劑量爲130~135 mg/m2,短時靜滴,每3周重複。
  2.2 Ⅱ、Ⅲ期臨牀試驗 自1957年以來,5-Fu一直是對晚期大腸癌最有效的藥物,爲此研製出多種5-Fu的衍生物及增強劑,變換給藥方式,選擇不同的聯合方案,這樣雖對晚期大腸癌的療效有一定提高,但仍有相當的距離。臨牀前研究表明,L-OHP對DDP耐藥的結腸癌細胞株有效,小鼠模型中L-OHP與5-Fu有協同作用,在Ⅰ期試用中1例結腸癌患者獲PR,爲此L-OHP的Ⅱ期臨牀重點觀察L-OHP對晚期大腸癌的療效。共139例組織學證實的晚期大腸癌入組,均爲5-Fu治療後進展者,採用L-OHP130 mg/m2,2 h靜滴,有效率達10%。提示L-OHP與5-Fu無交叉耐藥性。
  在Ⅱ期臨牀多中心聯合用藥研究中,L-OHP與5-Fu、甲醯四氫葉酸鈣(FA)聯合用藥共治療437例患者,其中大部分是化療後進展者。結果表明,L-OHP與5-Fu、FA聯用有增效作用,緩解率31%~53%,其中3.5%~5.8%達完全緩解(CR)。其中86例患者化療後行轉移竈手術切除,52例有可能治癒。De gramont等採用L-OHP 100 mg/m2,d 1靜點,5-Fu1.5~2 g/m2,24 h輸注,加FA 500 mg/m2,每2周連用2 d,治療46例5-Fu+FA治療後轉移病竈進展或輔助治療後6月內復發者,結果獲得1例CR和20例PR,有效率達46%。值得注意的是在其中22例預先經5-Fu+FA治後進展者中,10例獲PR(45%)。中位無進展生存期7月,中位生存期17月。顯示出L-OHP對晚期大腸癌的治療作用及與5-Fu/FA的協同作用。Garufi等採用L-OHP+5-Fu/FA二線治療已對5-Fu/FA耐藥的晚期大腸癌12例,三線治療13例,可評價者24例,其中7例獲PR(29.2%),緩解期8.5月,中位生存12月。L-OHP的加入,可能使近1/3患者逆轉了對5-Fu/FA的耐藥,L-OHP與5-Fu間有協同作用和/或調節作用。Levi等從1993年7月~1994年5月在歐洲8個腫瘤中心治療初治轉移性大腸癌98例,每週期用L-OHP100 mg/m2和FA 1 200 mg/m2,5-Fu劑量每週期增至2800~3 400 mg,並按照時間調整給藥方案,64例(65.3%)有效,其中CR4例。12例(12%)術後發現腫塊消失,86%已存活1年以上。Giacchetti等用上述3種藥物按時間調整給藥治療253例不能切除的轉移性大腸癌,其中115例預先接受過化療,63例(其中20例爲二線化療,36例獲PR,7例獲CR,有效率68%)化療後行手術治療,完全切除43例(68%),部分切除4例(6%),未能切除16例(25%)。術後7例未發現腫瘤,20例切緣無腫瘤,預計中位生存超過37個月。這一高手術率(63/253,25%)和切除率(43/253,16%)進一步證實該方案對轉移性大腸癌有效,中位生存期的延長則顯示出有效化療後完全切除的價值。
  Bertheault C等於1994年治療50例晚期大腸癌,其中37例既往用過5-Fu+FA,13例初治。結果2例獲CR,21例PR,緩解率達46.0%。
  3 不良反應
  3.1 神經系統毒性 可逆的外周感覺神經病變爲劑量限制性毒性,主要表現爲感覺異常和/或肢端麻木,在單藥或聯合用藥中發生率爲82%,50%爲暫時性,19%爲持續性,12%引起功能障礙。毒性反應症狀通常與用藥劑量相關。用藥量達135 mg/m2時發生率爲54%,150~175mg/m2爲80%,200 mg/m2時爲100%。隨着療程增加,症狀也會加重。與神經毒性有關的其他症狀,如咽喉部感覺異常或痙攣也有發生,但能自行消退。寒冷可誘發或加重神經毒性。
  3.2 消化系統毒性 儘管常規已應用鎮吐藥預防治療,噁心嘔吐仍較常見,發生率爲64.9%,Ⅲ和Ⅳ度毒性爲10.7%;腹瀉發生率30.4%,Ⅲ和Ⅳ度爲4.0%。粘膜炎爲6%。
  3.3 血液系統毒性 單藥使用引起的骨髓毒性少見。血紅蛋白下降爲22.4%,Ⅲ和Ⅳ度爲1.8%;白細胞減少發生率爲11.0%,Ⅲ和Ⅳ度爲0.4%;中性粒細胞下降爲9.4%,Ⅲ和Ⅳ度爲0.8%;血小板減少爲11.1%,Ⅲ和Ⅳ度爲1.9%。
  3.4 耳毒性 具有微弱的潛在耳毒性,遠較DDP爲輕。
  3.5 其他 皮膚毒性發生率1.6%,發熱3.6%,注射過程中不適昏厥爲1%,輕微肝功異常26%,未見腎功異常。
  4 討論
  40年來,對晚期大腸癌5-Fu是最有效的藥物,5-Fu+FA提高了有效率,但對生存期的改善似不理想;此外,對5-Fu爲基礎方案抗拒者,尤其缺少有效藥物。第三代鉑類化合物L-OHP與DDP抗瘤譜不同,相互間無交叉耐藥性,對晚期大腸癌,尤其是對5-Fu耐藥者,L-OHP單藥或與5-Fu聯合使用均顯示出令人鼓舞的療效。此外,本品對卵巢癌有較好療效,對非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤也有效,無明顯腎毒性,耳毒性極微,血液學毒性較輕,因此,值得在臨牀上進一步擴大研究。
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評論
第1樓 熱心網友 2014-03-10
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第2樓 熱心網友 2014-03-10
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