中醫治療男性不育症的研究_豐臺婦幼保健院

時間: 2017-10-26
中醫治療男性不育症的研究

豐臺婦幼保健院男科 楊傑

本文作者:曾雪斌

在不育夫婦中,大約有40%是由男方原因造成的或與男方有關,男性因素應結合病史、體格檢查、精液分析和激素水平等來系統綜合地進行評估,隨着分子生物學、分子遺傳學和輔助生殖技術的發展,男性不育症的病因診斷和治療已取得很大進展,以卵泡漿內精子注射(ICSI)技術爲代表的輔助生殖技術(ART)改變了男性不育的治療狀況。然而現代生殖技術並不可以克服所有因素,雖然近期的技術進步已經提高了某些傳統治療方法的有效率,但對全面的預後效果仍然有限。中醫藥在我國仍然是治療男性不育的主要手段之一。如何科學評價中醫藥在男性不育症的地位與作用是值得研究的課題。

1 精子發生的調控及中醫學的認識

在世界範圍內,約達20%的夫婦不育,而由女方原因引起者約佔40%~50%,有男方原因引起者約佔25%~40%,由夫婦雙方共同引起者佔10%~15%。環境污染、性病蔓延、吸毒、酗酒、過度吸菸等生物、物理和化學因素造成男性生殖器官睾丸損害,生精功能障礙是導致男性不育的最常見原因。

從精原幹細胞發育爲精子的過程,是在睾丸的曲精細管(生精小管)內進行的。這過程包括一個精子細胞的有絲分裂增殖,減數分裂和單倍體精子細胞到成熟精子的形態變化。曲細精管上除了生精細胞以外,還有一種支持細胞(Sertoli cell)。Sertoli細胞在精子發生中發揮重要的作用,將生精細胞包住,通過細胞間的縫隙連接負責向生精細胞提供養分及信號分子。精子發生受垂體分泌的促黃體激素(LH)、促卵泡激素(FSH)及睾丸間質細胞(Leydig cell)分泌的睾酮調節,間質細胞分泌的睾酮調節精子發生過程,而睾酮的分泌受垂體釋放的LH所控制。

精子發生過程中有許多睾丸特異基因的表達,以產生新的酶類或其他蛋白大分子,從而調控精子發生。生殖系統的特異基因可在Sertoli細胞、Leydig細胞和生殖細胞表達。這些基因包括:原癌基因、編碼睾丸特異的RNA結合蛋白的基因、調節生精細胞週期的各種細胞週期蛋白基因、減數分裂基因、調節核蛋白轉型的基因和細胞骨架蛋白基因等。

對中醫腎本質的研究證實了中醫的腎有類似下丘腦一垂體一性腺軸的作用。沈自尹教授曾對“腎陽虛”的本質進行了系統的研究,認爲腎陽虛證不僅可引起下丘腦一垂體一腎上腺皮質軸(HPA)功能紊亂,而且對於不同靶腺軸(如下丘腦一垂體一甲狀腺軸/胸腺軸/性腺軸)的不同環節,均可引起不同程度的功能紊亂和退行性病變。腎虛是男性不育的主要病理機制,腎氣的盛衰體現了機體主要內分泌功能的狀態及體質的狀況,是主導生育能力的核心因素。

歷代醫家都強調腎精在男性生育中的重要作用,認爲腎精的盛衰決定着男子的生育能力,腎精虧虛是男性不育的主要原因。腎爲天癸之源,天癸是促進生殖機能成熟的一種物質,能促使“任脈通、太衝脈盛”、調節精液的生成及排泄,從而使機體具有生殖能力。《素問·上古天真論》所說:“丈夫……二八,腎氣盛,天癸至,精氣溢瀉,陰陽和,故能有子……七八……天癸竭,精少,腎臟衰……。”

腎是先天之本,是發育生殖之源。治療由少精症、精子活力低下症所致的男性不育症以補腎填精爲要旨。補腎是中醫治療男性不育的一個重要方法,它不僅用於腎虛一證,即使在各種不同病因的治療過程中也往往不同程度地被運用。由於腎有陰陽之分,腎陰、腎陽偏勝的病理性質及其程度的不同,補腎又有溫陽、滋陰、降火、活血等不同的具體治法。補腎中藥在調整下丘腦一垂體一性腺軸的功能以及內分泌的異常,改善精子的質量,調節免疫機能等方面對男性助育取得顯著功效。補腎法促進睾丸生精原理的研究證實,補腎藥對睾丸有專一作用,有類似但又不完全同於性激素和促性激素的作用,能促使損傷的睾丸組織學(曲細精管及間質細胞等)得到改善和恢復。但臨牀上常見腎虛夾瘀血阻滯症。男子不育的血瘀因素,古人曾有“精瘀竅道”之說,但中醫的“難病從瘀”、“久病人絡”可爲血瘀不育提供理論依據。

王琦認爲現代男性不育症的病機爲“腎虛挾溼熱瘀毒蟲”,病性是“邪實居多,正虛爲少”,病位上重點把握“腎、肝、脾”三髒。通過對438例男性不育症的調研發現,實證最多(54.11%),其次爲虛證(21.00%),無證可辨(13.70%)及虛實夾雜證(11.20%)。在實證中瘀血阻絡與溼熱下注居兩位(21.69%和15.75%),虛證以腎陽不足和腎精虧虛爲主(7.76%及7.08%),虛實夾雜證以腎虛挾瘀、腎虛溼熱居多(4.11 9/6和3.89%),可看出瘀血阻絡、溼熱下注、腎陽不足和腎精虧虛是男性不育最常見的四種證型。調查結果表明,男性不育症實證和虛實夾雜證佔據了證型中的大部分,單純虛證僅有一小部分(21%)。在實證中瘀血阻絡和溼熱下注兩種證型出現機率遠高於其他證型。由此可見,腎虛、瘀血、溼熱三者是構成不育症病變的核心,它們可以單獨爲患,也可以相互夾雜,對疾病發生發展及演變起着重要的作用。

2 中醫藥治療男性不育症臨牀研究現狀

中醫藥治療男性不育症的特點是以綜合調治,藥物治療爲主,運用大量的專方專藥,如治療不育的五子衍宗丸等至今仍廣泛運用。同時應用鍼灸、按摩等治療,強調心理疏導、飲食宜忌在不育症治療中的作用。

少弱精症多由腎氣不足,或腎陽虛弱、氣血兩虧等,最終導致腎精不足所致。現代醫學研究表明弱精子症主要病因爲生殖道感染、精漿異常、精索靜脈曲張、免疫性疾病、特發性精子活力低下症、內分泌疾病。中醫對少、弱精子症的治療,根據“腎藏精,主生殖”的理論應補腎生精,以調補腎陰腎陽,填補腎精或益氣養血爲治療大法。選用金匱腎氣丸、右歸飲溫補腎陽、溫腎益精;六味地黃丸滋補腎陰;五子衍宗丸補益腎精;補中益氣湯益氣養血。

生殖系特異性和非特異性感染可影響精子的發生、運動、抑制附腺性分泌。抗精子抗體是導致男性不育一個複雜的問題,其治療方法有應用皮質類固醇藥物、精子洗滌、宮腔內人工授精(IUI)、體外授精(IVF)、顯微授精(ICSI)等。精液不液化症主要從陰虛火旺、熱灼津液論治,以知柏地黃湯爲主方,滋陰降火;亦有從陽不化氣,精冷血凝論治,用金匱腎氣丸之類。可選用水蛭、丹蔘、赤芍等活血化瘀藥以及清熱化痰藥配伍;清熱利溼藥(天花粉、敗醬草等)抑制生殖道炎症,改善液化因素。中藥對Ⅱ度以內的精索靜脈曲張有一定療效,治則治法爲行氣、活血、化瘀、通絡,常用方爲血府逐瘀湯、桃紅四物湯。高泌乳素血癥性不育,西藥以溴隱亭治療,中藥治療應降低血清泌乳素(PRL)水平,解除對性腺軸抑制,促進性腺激素的釋放(FSH、LH),提高血中性激素含量。代表方爲芍藥甘草湯,芍藥甘草湯有調節激素作用,可使血清睾丸酮、泌乳素水平恢復正常。

中藥對無精子症治療報道雖多,但因缺乏病因學分類依據,其療效很難評估。對梗阻性無精子症(感染因素引起者)可選用血府逐瘀湯或桃紅四物湯加三棱、莪術、土茯苓、蒲公英、白花蛇舌草等。而對睾丸源性無精子症的療效有待進一步評價。

南勳等採用複方生精沖劑(片)治療397例男性不育症,並結合文獻報道進行綜合分析。發現3~6個月後第1組少精症組全部治癒,配偶懷孕率69.2 9/5(126/182例);第2組弱精症治癒率93.8 9/5,配偶懷孕率70 9/5(91/130例);第3組4項精液常規不正常組治癒率爲81.6%,其配偶懷孕率60.5%(43/71例)。因此,複方生精沖劑治療男性少、弱精症等所致男性不育有顯著效果,而對死精症和無精症療效不佳。

孫少鵬等比較應用藿蓉補腎顆粒與吲哚美辛片治療少弱精子症的臨牀療效。將男性不育門診中少弱精子症患者86例,隨機分爲A、B兩組,每組43例,A組服用藿蓉補腎顆粒16g/次,3次/d,B組服用吲哚美辛片25mg/次,2次/d,連用3個月。分別於治療前及治療3個月後行計算機輔助精液分析,比較每組治療前後精子密度、前向精子活動率、總活動率、直線運動速率、平均運動速率等精液參數。發現,A組各項精液觀察指標治療前後差異均有顯著性(P<0.05)。兩組間比較精子密度A組比B組改善差異顯著(PO.05)。因此,藿蓉補腎顆粒治療少弱精子症療效明顯,且不良反應輕微。

曾雪斌等用黃精贊育膠囊治療腎虛精虧兼溼熱證型弱精子症、少精子症引起的男性不育302例,總顯效率52.6 9/5,總有效率84.4 9/5,與對照藥五子衍宗丸相比,有極顯著性差異。該藥在提高精子濃度,改善精子存活率和精子活動力,提高精子穿透能力,減少畸型,精子及改善腎虛精虧兼溼熱證候等方面的療效明顯優於對照組(P<0.01)。通過對服用黃精贊育膠囊痊癒者配偶妊娠期及新生兒隨訪,未發現藥物引起的妊娠期異常,新生兒體格、智力發育均正常。

鄭瑞芹等用龍鹿丸、枸櫞酸氯米芬膠囊聯合應用治療男性精液異常的臨牀效果。102例男性精液異常不育患者服用龍鹿丸、枸櫞酸氯米芬膠囊3個月,對其治療前後精液質量進行比較,發現龍鹿丸、枸櫞酸氯米芬膠囊聯用對改善精液的數量和質量有顯著作用。因此,龍鹿丸、枸櫞酸氯米芬膠囊聯合應用,能提高男性精液異常治癒率。

王懷秀等研究精之助膠囊對生殖功能尤其是對精子密度、活動力及形態的影響。對50例少精子症及(或)弱精子症患者應用“精之助”一個月,觀察精液指標變化情況。結果“精之助”膠囊可顯著改善少精子症及(或)弱精子症患者精液指標。

李金昆等擬生精助育湯治療不育症120例。藥用:生地黃、黃芪、仙茅、淫羊藿、女貞子、茯苓、牡丹皮、丹蔘、山藥、人蔘、阿膠、覆盆子等,2個月爲1個療程,1個療程後複查精液。結果顯示,可明顯改善精子的各項運動指標及精子頭部形態,可提高精子活動率及快速活動率,治療前後比較有極顯著性差異(P<0.01)。治療組120例,經1個療程後,停藥1~3個月,有16例的配偶已妊娠。

孫中明等[1 3]用消支益精湯治療不育症53例。藥用:川萆薢、車前子、知母、黃柏、淫羊藿、肉蓯蓉、丹蔘、山茱萸、生地黃、熟地黃、黃芪、土茯苓、魚腥草、大青葉、蜈蚣、蛇牀子、炒當歸、炒白芍、橘紅、甘草,精液有膿細胞加蒲公英、敗醬草,31日爲1個療程。對照組52例,均夫妻並用強力黴素片O.1g,每日1次,用14日停3日,再用14日,均首次加倍。結果顯示,兩組分別治癒28、12例,顯效15、8例,有效6、27例,無效4、5例,總有效率92.45%、90.38%,中藥組療效比對照組有極顯著性差異(P

戴寧等自擬免不Ⅱ號治療不育症48例。藥用:知母、黃柏、生地黃、山茱萸、山藥、生大黃、牡丹皮、丹蔘、茯苓、赤芍、柴胡、蒲公英、金銀花、牡蠣。抗精子抗體轉陰後加用毓麟1號(含五子衍宗丸、當歸芍藥散等)。對照組30例,用強的鬆5mg,每日2次,口服,有炎症者用抗生素。3個月爲1個療程,用3個療程。結果顯示,兩組分別治癒31、9例(其中配偶妊娠15、3例),有效10、7例,無效7、14例。治療組療效優於對照組(P<0.01或P<0.05)。

分析以上臨牀報道可知,中醫藥治療男性不育症重視病、證結合,亦強調辨證論治思想中的個體化治療。但臨牀研究多限於經驗總結和體會,突出的問題是臨牀診斷標準及療效評定標準不統一,缺乏科學規範的臨牀療效評價。

3 中醫藥治療男性不育症的研究思路

臨牀研究應建立適合評價中醫藥療效的臨牀評價體系。循證醫學(Evidence—based medicine,EBM)提倡在個人經驗和已存在的客觀科學依據基礎上作出醫療決策,倡導結合個人經驗和研究依據(指臨牀研究依據)處理患者。臨牀流行病學認爲,大樣本、多中心、隨機對照的臨牀試驗(Randomized controlled trial,RCT)是評價一種治療措施的最佳方法,也是該療法有效性和安全性最可靠的依據。目前在中醫男科的臨牀研究中,採用多中心、隨機、對照的研究很少,但RTC方法是否完全適合現階段中醫藥治療男性不育症的臨牀試驗,有待進一步探討。

我們認爲,隊列研究(cohort study)是值得採用的臨牀研究的方法。隊列研究是隨機對照試驗(RCT)的基礎,在循證醫學證據等級中僅次於RCT研究,適用於複雜干預和綜合療效的評價;可吸納西醫權威機構參加,能夠對治療過程進行隨訪觀察,干預因素少,更加符合臨牀實際,能得出綜合治療與預後等相關結論。前瞻性隊列研究根據患者是否接受中醫藥治療而形成兩個自然隊列,隨訪觀察的結果可以將多種治療和影響療效的因素加以考慮,是科學而可行的方法,其優點是可最大限度地減少對臨牀治療的干擾,更符閤中醫辨證論治的思想。

中醫藥治療男性不育應針對病理因素對患者進行分層,評價療效才具有更強的說服力,同一方藥或辨證論治作用於哪種病因所致的不育更有效,這樣評價才客觀。如分層爲射精功能障礙、膿性精液症、免疫性不育、精索靜脈曲張、射精管梗阻、激素或氧化功能失調。同時必須考慮精子的生成和成熟要經過80~90天的時間,改善精子質量的藥物治療其療效的評價應在治療啓動的3~4個月之後。

現代生命科學的發展加速了多學科交叉與融合,形成了許多新的學科和技術平臺,例如基因組學、蛋白質組學、代謝組學、生物信息學等。研究中可以也必須借鑑現代生命科學研究的思路和方法。通過基因或蛋白質的生物芯片等技術測定治療前後的基因表達譜及蛋白質譜可能揭示通過哪些靶點起作用。在後基因組時代,依據多基因致病的關聯特性,通過基因表達譜和表達產物的差比性分析,可以揭示證候發生和發展分子水平的調控規律,進而可能揭示中藥複方的作用靶點、作用環節和作用過程,從而可能會闡明中藥複方在分子水平的作用機理。如果能夠闡明中藥複方作用機理,也就可能發現複方中的有效成分及各成分間的協同關係。採用蛋白質組學技術,並對質譜鑑定所獲得的差異表達蛋白點從蛋白和分子水平確證,以期獲得補腎中藥干預睾丸生精功能的分子靶點,探討其在分子水平的作用機制。另外,要重視中醫藥生殖毒理的研究,可採用代謝組學研究的方法。在不同時點採集精液,通過核磁共振,液一質聯用等檢測一系列樣品的譜圖,再結合化學模式識別方法,可以判斷出生物體的病理生理狀態,藥物的毒性和藥效等,動態觀察中醫藥對精子生成的影響

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